Che succede se la “scienza” mischia la lana con la seta

“…. E’ particolarmente interessante riportare in sintesi il lavoro di Science  di giugno 2020 (anche sotto il link https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100709).

perché analizza il tema delicato del  “modo” in cui sono condotti gli studi e le “insidie metodologiche” che ne influenzano i risultati: insidie simili a quelle naturali incontrate dai soldati americani nella giungla del Vietnam, che suggeriscono di procedere con attenzione e cautela. A tale proposito, infatti, Science chiarisce subito che su “23 studi inizialmente selezionati” ne ha scartati 3 “contenenti diverse insidie metodologiche” (“nella raccolta dati e nella trasparenza”) che li rendevano poco verificabili. Dopodichè, gli autori spiegano qual è il senso del loro lavoro: “… è una meta-analisi sugli effetti dell’idrossoclorochina (HCQ) ​condotta su 20 studi che hanno coinvolto 105.040 pazienti in 9 paesi: Brasile, Cina, Francia, Iran, Arabia Saudita, Corea del Sud, Spagna e Stati Uniti, sulla base di informazioni e rapporti sia inediti che pubblicati…” 

Così, sui 20 studi prescelti, viene fatta una prima distinzione: tra quelli basati su “big data” e quelli provenienti dal “mondo reale” specificando qual è la differenza tra questi due raggruppamenti:  “Gli studi big data, sono quelli condotti su cartelle cliniche elettroniche, estratte da specialisti della sanità pubblica ed epidemiologi che non si sono presi cura direttamente dei pazienti COVID-19. Si basano, dunque, su dati virtuali (in quanto estrapolazione di numeri) a differenza dei dati provenienti dal mondo reale ottenuti da specialisti in malattie infettive, in medicina interna e pneumologi che si sono presi cura in prima persona dei loro pazienti. Gli studi di questo secondo raggruppamento, definiti “studi clinici”, sono basati su “dati reali”: perché menzionano i dettagli dei trattamenti (dosaggio, durata, controindicazioni, monitoraggio) raccolti in prima persona dai medici che li hanno adottati sui propri pazienti”. 

E dalla meta-analisi di Science emerge un primo dato sconcertante: mentre gli studi “big data” basati su dati virtuali definiscono inefficace l’HCQ, al contrario gli “studi clinici” basati su dati reali la definiscono efficace.  Com’è possibile che emergano due verdetti così contrastanti? Una differenza talmente netta da stupire gli stessi autori: “… siamo rimasti sorpresi dal trovare enormi discrepanze nelle conclusioni tra i due gruppi principali: tra il notevole miglioramento clinico evidenziato dagli studi clinici, e il drammatico aumento della mortalità evidenziato dagli studi “big data. Così abbiamo cercato di capire che cosa potesse spiegare tali differenze”.

Ecco, dunque, una sintesi del percorso metodologico seguito dagli autori per trovare la risposta.  

“Abbiamo eseguito questa meta-analisi tenendo conto innanzitutto di 3 distinzioni o variabili. Prima variabile: abbiamo distinto fra studi clinici basati su dati reali e studi big data (basati su dati del registro elettronico). Seconda variabile: la distinzione fra studi basati solo sull’HCQ e studi basati su una terapia combinata di HCQ con azitromicina (antibiotico). Terza variabile: studi in cui gli autori avevano potenziali conflitti di interesse e studi in cui non ne avevano… “ Infine hanno classificato “come favorevoli all’uso dell’HCQ (e identificati con la sigla “Pro”) gli studi in cui è stato riportato almeno un miglioramento notevole e nessun effetto deleterio significativo; sfavorevoli (e identificati con la sigla “Contro”) quelli che non riportavano neanche un esito favorevole e indicavano almeno un esito deleterio significativo”.

In base al risultato di queste variabili, dunque, gli autori spiegano che cosa fa la differenza fra bocciatura e promozione dell’HCQ: “Abbiamo scoperto che negli studi condotti dai medici (studi clinici), era presente un protocollo chiaro, dettagliato, standardizzato sia per il trattamento che per il follow up (cioè seguire nel tempo una persona anche al termine della terapia, con visite, analisi di laboratorio, ecc. ndr )… che, invece, era del tutto carente negli studi basati su cartelle cliniche elettroniche (big data)… Di conseguenza, grazie ai protocolli più dettagliati degli studi clinici, abbiamo potuto fare un’ulteriore valutazione: cioè, se un protocollo di trattamento ben descritto, compreso il dosaggio, per almeno 48 ore fosse associato a un risultato migliore, tenendo conto anche della migliore efficacia della combinazione di HCQ e azitromicina, rispetto alla sola HCQ (effetto sinergico confermato in 8 studi nei quali è stata somministrata la terapia combinata)”. 

E poichè “… la somministrazione precoce o ritardata, il dosaggio, le misure adiuvanti e il monitoraggio, sono fondamentali nel rapporto rischio-beneficio di qualsiasi farmaco contro le malattie infettive”, questo principio consente di affermare che “i risultati degli studi big data sono meno precisi e attendibili di quelli ottenuti dai medici che hanno curato direttamente i loro pazienti”.

E alla domanda successiva su chi ha ragione – tra i big data che bocciano HCQ e i medici che la promuovono – la risposta è che hanno ragione i medici. E non solo sul piano clinico.

Il piatto della bilancia, infatti, pende a favore dei medici, anche sul piano del conflitto di interessi, l’altra variabile considerata dall’analisi di Science, spiegandone il perchè: “… In periodi di epidemie come l’attuale, le informazioni si diffondono velocemente con diversi livelli di affidabilità, comprese notizie false, comunicati stampa, preprints e rapporti pubblicati peer-reviewed. Inoltre, sembra che ci sia una concorrenza tra farmaci generici a basso costo potenzialmente efficaci… e nuovi farmaci costosi non ancora approvati. Ciò può portare a posizioni che non sono guidate solo dalla scienza e dalla salute pubblica: perché lo sviluppo di nuovi farmaci è un’importante opportunità per l’industria “big pharma” ed è associata a un rischio molto elevato di conflitti di interesse. Questo ci ha portato a considerarli una variabile di cui tenere conto nel presente lavoro: cominciando con l’evidenziare che nessuno di noi ha conflitti di interesse con alcuna azienda farmaceutica… specificando da chi abbiamo ricevuto sostegno finanziario per questo lavoro …;  come sono stati individuati i conflitti di interesse dei vari studi (anche con i siti web Euros for Docs e Dollars for Docs ); e collegando lo studio a un conflitto di interesse quando i finanziamenti dell’industria farmaceutica superavano i 50.000 euro in 7 anni”.

Ebbene se, come si dice, un indizio non è una prova, 3 indizi messi insieme hanno buone probabilità di diventarlo. Gli studi big data esaminati, infatti, hanno ben 3 variabili in comune: protocollo impreciso o non descritto, assenza di benefici della HCQ per il Covid e conflitto di interessi. Viceversa, l’analisi dei pazienti trattati con l’assistenza diretta dei loro medici, accomuna 3 variabili di segno opposto: cioè, “gli studi clinici risultano associati a dettagli sulla terapia, a risultati favorevoli dell’HCQ e a mancanza di conflitti di interesse.” 

Così la netta differenza tra l’efficacia o meno dell’HCQ emersa dagli studi big data e da quelli clinici, viene spiegata con il diverso metodo utilizzato per raccogliere i dati e con i pregiudizi dettati dai conflitti di interessi. “In conclusione: i derivati ​​della clorochina sono efficaci ma, cosa più importante, riducono la mortalità di un fattore 3 nei pazienti con COVID-19; la combinazione con l’antibiotico azitromicina non può essere trascurata ed è da noi fortemente raccomandata…; questa nostra meta-analisi basata su diversi studi, tra cui 4 RCT… ci permette di formulare una raccomandazione di I grado per l’utilizzo contro Covid19”.

“Ovviamente, il numero di pazienti delle analisi big data è molto più alto (…) perché sono costituiti da migliaia di cartelle cliniche elettroniche. Ma se questo tipo di studio ha un enorme potenziale statistico, è limitato dall’inesattezza clinica che rende le conclusioni difficili da credere…. Non possiamo credere, per esempio, che in alcune casistiche, fino all’8% dei decessi siano dovuti a disturbi del ritmo cardiaco, mentre tutti gli elettrocardiogrammi eseguiti nel nostro centro sui nostri pazienti (7800 elettrocardiogrammi su 4000 pazienti) e analizzati da un team di cardiologi specializzati in ritmi cardiaci non hanno riscontrato nulla di tutto questo: ad eccezione di un aumento del QTc solo in 3 individui, che ha giustificato l’interruzione del trattamento…”

E alla fine lo studio arriva ad una conclusione allarmante, ma allo stesso tempo illuminante per spiegare le tante  CONTRADDIZIONI che hanno avvolto non solo l’HCQ, ma l’intera pandemia: “…. Le analisi non correlate alle osservazioni dei medici in contatto diretto con i pazienti, portano a interpretazioni divergenti e conclusioni opposte a quelle di reale interesse. E mostrano che sta nascendo il mondo predetto da Baudrillard: un mondo parallelo di numeri e analisi completamente scollegato dalla realtà”. 

In altre parole, i numeri che non tornano, le posizioni scientifiche contrastanti, gli allarmi più o meno giustificati sembrano trovare una spiegazione grazie a questa chiave di lettura: che rivela come molte contraddizioni scientifiche sparate sulla stampa in questi mesi, siano più apparenti che reali. Perché la realtà di ogni epidemia, quella vera ed affidabile, è una sola: la realtà clinica vissuta dai medici che si sono presi direttamente cura dei loro pazienti. Il resto non conta: o comunque dovrebbe passare in secondo piano se non si vogliono confondere le acque con “interpretazioni divergenti e conclusioni opposte a quelle di reale interesse” per l’umanità.

Ma il mondo reale “resisterà” a quello virtuale?

Questo forse è l’interrogativo più inquietante sollevato da questi studi. Perchè pesa non solo sulla pandemia, ma sul futuro della nostra società: per gli effetti sanitari, ma anche sociali, politici, economici delle misure adottate per arrestarla. 

Perché oggi, di fatto, la realtà clinica – benchè attendibile, fondata e priva di conflitti di interesse – trova poco spazio dove si decidono le misure contro la pandemia. Per cui la realtà clinica non riesce a scalzare la realtà virtuale, basata su dati inesatti o scollegati dal mondo reale. Risultato: oggi soprattutto sui media, la narrazione del virus incurabile ha il sopravvento su quella del virus curabile. Determinando sconcerto, paura, confusione, perdita di lucidità e, di conseguenza, difficoltà nell’inquadrare gli esatti contorni della pandemia. Una situazione insomma quasi paradossale sulla quale ha in parte ristabilito l’ordine la Magistratura: il Potere Terzo, distaccato, al di sopra delle diatribe fra esperti, chiamato in causa proprio per giudicare la legittimità del divieto dell’AIFA all’utilizzo dell’HCQ da parte dei medici. E la risposta del Consiglio di Stato – Supremo Organo della Giustizia Amministrativa, al vertice dell’ordinamento giuridico alla pari della Corte di Cassazione, Supremo Organo della Giustizia Civile – non solo chiude la storia emblematica dell’ HCQ molecola scomoda  ma, indirettamente, indica la strada per accertare che cosa, oltre al virus, sta distruggendo le regole di convivenza civile sulle quali è fondata l’attuale società….”